《Cell》：小膠質細胞-星形膠質細胞Wnt信號調節(jié)發(fā)育期突觸清除

2025年9月15日，馬薩諸塞大學醫(yī)學院Dorothy P. Schafer團隊，在國際期刊Cell（IF：45.5）發(fā)表了題為“Microglia-astrocyte crosstalk regulates synapse remodeling via Wnt signaling"的研究性論文。該研究揭示，小膠質細胞(Microglia)來源的Wnt指令星形膠質細胞(astrocyte)從突觸處縮回其突起，從而允許小膠質細胞進行突觸清除。該機制作用于神經元CX3CL1（fractalkine）信號至小膠質細胞CX3CR1的下游，對于感覺回路的精確化至關重要。神經膠質細胞（neuroglial cell）是神經細胞或稱神經元（neuron）數(shù)量的10到50倍。神經膠質細胞共有六種，分別分布在中樞神經系統(tǒng)和周圍神經系統(tǒng)。其中，分布在中樞神經系統(tǒng)的有：星形膠質細胞（astrocyte或astroglial cell，簡稱AC）；少突膠質細胞（oligodendrocyte，簡稱ODC）；小膠質細胞（microglia）和室管膜細胞（ependymal cell）。分布在周圍神經系統(tǒng)的有：施萬細胞（Schwann cell）和衛(wèi)星細胞（satellite cell）。

突觸修剪是一個清除過多突觸的發(fā)育過程，促進神經回路成熟。在抑郁癥、精神分裂癥、阿爾茨海默癥等疾病中存在異常的突觸修剪過程，引起突觸功能紊亂。小膠質細胞通過CX3CL1-CX3CR1信號、補體蛋白等信號參與突觸修剪過程，星形膠質細胞通過MEGF10和MERTK相關信號通路吞噬突觸。也有研究表明在小膠質細胞缺失下，星形膠質細胞可通過補體信號作為“替補"成員，吞噬突觸。在皮層、下丘腦區(qū)域星形膠質細胞可通過釋放IL-33促進小膠質細胞吞噬突觸。目前對于突觸修剪的信號通路研究主要聚焦于神經元與膠質細胞中，對于在突觸修剪過程中膠質細胞之間的互作了解不多。星形膠質細胞和小膠質細胞被認為是突觸可塑性的關鍵調節(jié)者，能夠響應神經活動變化而吞噬和清除突觸。但是，它們之間在突觸重塑過程中的協(xié)調程度和機制一直不清楚。

與其他腦區(qū)中星形膠質細胞直接吞噬突觸的模式不同，該研究證實，丘腦向桶狀皮層IV層的突觸輸入在空間上排列成網(wǎng)格狀，在小鼠出生后發(fā)育的關鍵窗口期（出生后第1-3天）去除胡須，可取消這種網(wǎng)格狀的丘腦皮層突觸模式的形成。研究人員發(fā)現(xiàn)出生后第4天剝奪胡須后小鼠桶狀皮層vGlut2陽性突觸密度出現(xiàn)顯著降低，小膠質細胞溶酶體內的vGlut2陽性突觸數(shù)量增多，但星形膠質細胞溶酶體內突觸數(shù)量并不增多，表明胡須剝奪后小膠質細胞吞噬過多的突觸輸入。星形膠質細胞在結構上與突觸鄰近，但是在胡須剝奪后星形膠質細胞與vGlut2陽性突觸結構的接觸比例顯著降低，星形膠質細胞分支密度減少，但星形膠質細胞數(shù)目并未發(fā)生變化。

胡須剝奪促進小膠質細胞吞噬突觸，抑制星形膠質細胞吞噬突觸

通過細胞類型特異性翻譯組分析（TRAP-seq），確定了這種星形膠質細胞形態(tài)變化的分子驅動因素。，其中大多數(shù)調控因子主要為Wnt信號通路相關，包括β-catenin及其共同激活的轉錄因子T細胞因子/淋巴增強子因子（TCF/LEF）。免疫熒光實驗證實了胡須剝奪后桶狀皮層星形膠質細胞核內β-catenin表達增多。為證實Wnt受體信號在星形膠質細胞和突觸相互接觸中的左右，研究人員利用工具小鼠在發(fā)育期特異性敲除星形膠質細胞APC（APC是一種抑癌基因，負向調控Wnt信號）后可顯著增加星形膠質細胞核內β-catenin表達，星形膠質細胞分支密度并未發(fā)生變化，但星形膠質細胞和突觸之間的距離顯著增加。單細胞測序實驗發(fā)現(xiàn)在阿爾茨海默病、衰老、癲癇等存在小膠質細胞異常吞噬突觸的過程中星形膠質細胞β-catenin信號增強。

敲除CX3CL1或CX3CR1信號胡須剝奪并不增加星形膠質細胞Wnt受體的表達

星形膠質細胞中Wnt信號的誘導以及隨之而來的突觸重塑依賴于CX3CL1-CX3CR1信號。在Cx3cl1?/?和Cx3cr1?/?小鼠中，胡須剝奪未能激活星形膠質細胞中的Wnt信號，并且星形膠質細胞-突觸接觸的特征性減少也被 abolished。小膠質細胞TRAP-seq顯示，胡須損傷后小膠質細胞中的絕大多數(shù)轉錄變化都取決于CX3CR1，表明CX3CL1-CX3CR1信號可作為Wnt上游信號驅動星形膠質細胞Wnt受體的激活。

敲除CX3CL1或CX3CR1信號胡須剝奪并不增加星形膠質細胞Wnt受體的表達

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

1.星形膠質細胞在小膠質細胞吞噬突觸之前減少與突觸的接觸。

2.小膠質細胞衍生的Wnt因子促使星形膠質細胞減少與突觸的關聯(lián)。

3.小膠質細胞和星形膠質細胞之間的Wnt信號傳導對突觸重塑至關重要。

4.小膠質細胞-星形膠質細胞的Wnt相互作用被CX3CL1/CX3CR1信號傳導激活。

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原始文獻

Faust, Travis E. et al. Microglia-astrocyte crosstalk regulates synapse remodeling via Wnt signaling. Cell, Volume 188, Issue 19, 5212 - 5230.e21.